蛋白劑量水平將直接影響細(xì)胞命運(yùn)決定和疾病發(fā)生。同一基因，如FOXG1，由于突變類型不同，會(huì)導(dǎo)致蛋白劑量差異，從而誘發(fā)多樣化的癥狀。由于傳統(tǒng)的敲除、敲降策略都難以精確調(diào)控蛋白表達(dá)水平，F(xiàn)OXG1綜合征等類似蛋白劑量差異誘發(fā)疾病的研究進(jìn)展緩慢。
人類多能干細(xì)胞（hPSCs）分化可模擬人類早期發(fā)育和相關(guān)疾病。為了在hPSCs及其分化細(xì)胞中精確調(diào)控蛋白劑量，通過利用CRISPR/Cas9在hPSCs中引入小分子藥物（ASV）敏感的降解決定子（degron），并耦聯(lián)目標(biāo)蛋白基因，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所/干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)可誘導(dǎo)的、可逆的蛋白劑量精確調(diào)控系統(tǒng)，從而可通過ASV濃度精確調(diào)控目標(biāo)蛋白劑量。
研究團(tuán)隊(duì)首次利用該系統(tǒng)精確調(diào)控哺乳類的多種內(nèi)源基因，并結(jié)合hESC神經(jīng)分化系統(tǒng)誘導(dǎo)出了小頭畸形和GABA中間神經(jīng)元發(fā)育障礙等表型，有效模擬了FOXG1綜合征。更重要的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了FOXG1的兩個(gè)劑量臨界值，低于60％會(huì)導(dǎo)致腦腹側(cè)形成障礙和GABA中間神經(jīng)元發(fā)育延遲，30％以下則無法形成腹側(cè)端腦及GABA中間神經(jīng)元。上述發(fā)現(xiàn)為深入了解FOXG1綜合征患者表型多樣性，建立新的治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。
該研究于2月25日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)刊物《自然-通訊》（Nature Communications）。該研究由動(dòng)物所/干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院完成。博士生朱文亮、張博雅以及碩士生李夢(mèng)琦為論文的共同第一作者，研究員胡寶洋、李偉與周琪為論文的共同通訊作者。上述研究得到中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及北京市科技重大專項(xiàng)等的支持。
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