細(xì)胞為什么會(huì)衰老?
中國(guó)微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-12-05 09:16:14
細(xì)胞衰老的機(jī)理
關(guān)于衰老的機(jī)理具有許多不同的學(xué)說(shuō),概括起來(lái)主要有差錯(cuò)學(xué)派（Errortheories）和遺傳學(xué)派（Genetic/Programmedtheories）兩大類,前者強(qiáng)調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的各種錯(cuò)誤積累引起的,后者強(qiáng)調(diào)衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程.其實(shí),現(xiàn)在看來(lái)兩者是相互統(tǒng)一的。
（一）差錯(cuò)學(xué)派
細(xì)胞衰老是各種細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后,因缺乏完善的修復(fù),使“差錯(cuò)”積累,導(dǎo)致細(xì)胞衰老.根據(jù)對(duì)導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同,可分為不同的學(xué)說(shuō),這些學(xué)說(shuō)各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
1．代謝廢物積累（wasteproductaccumulation）
細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞,引起衰老,哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子,脂褐質(zhì)是一些長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物,次級(jí)溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所,由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密,不能被徹底水解,又不能排出細(xì)胞,結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多,阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞,最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老,如老年性癡呆（AD）就是由β-淀粉樣蛋白沉積引起的,因此β-AP可做為AD的鑒定指標(biāo)。
2．大分子交聯(lián)（crosslinking）
過(guò)量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素,如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能,引起衰老.在臨床方面膠原交聯(lián)和動(dòng)脈硬化、微血管病變有密切關(guān)系。
3．自由基學(xué)說(shuō)（freeradicaltheories）
自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功能基團(tuán),普遍存在于生物系統(tǒng).主要包括：氧自由基（如羥自由基·OH）、氫自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等,其中·OH的化學(xué)性質(zhì)最活潑.人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生有兩方面：一是環(huán)境中的高溫、輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起的外源性自由基；二是體內(nèi)各種代謝反應(yīng)產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基.內(nèi)源性自由基是人體自由基的主要來(lái)源,其產(chǎn)生的主要途徑有：①由線粒體呼吸鏈電子泄漏產(chǎn)生；②由經(jīng)過(guò)氧化物酶體的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生.此外,機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過(guò)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基。
自由基含有未配對(duì)電子,具有高度反應(yīng)活性,可引發(fā)鏈?zhǔn)阶杂苫磻?yīng),引起DNA、蛋白質(zhì)和脂類,尤其是多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyAcids,PUFA）等大分子物質(zhì)變性和交聯(lián),損傷DNA、生物膜、重要的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白,從而引起衰老各種現(xiàn)象的發(fā)生.實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加.OH8dG完全失去堿基配對(duì)特異性,不僅OH8dG被錯(cuò)讀,與之相鄰的胞嘧啶也被錯(cuò)誤復(fù)制。
正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng),包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng),前者如：超氧化物歧化酶（SOD）,過(guò)氧化氫酶（CAT）,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）,非酶系統(tǒng)有維生素E、醌類物質(zhì)等電子受體.OrrWC和SohalRS（1994）,將銅鋅超氧化物岐化酶（copper-zincsuperoxidedismutase）基因?qū)牍?使轉(zhuǎn)基因株具有3個(gè)拷貝的SOD基因,其壽命比野生型延長(zhǎng)1/3.這個(gè)實(shí)驗(yàn)為衰老的自由基學(xué)說(shuō)提供了有力的證據(jù)。
4．線粒體DNA突變（mitochondrialDNAmutation）
在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過(guò)程中,大約有1-4%氧轉(zhuǎn)化為氧自由基,也叫活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS),因此線粒體是自由基濃度最高的細(xì)胞器.mtDNA裸露于基質(zhì),缺乏結(jié)合蛋白的保護(hù),最易受自由基傷害,而催化mtDNA復(fù)制的DNA聚合酶γ不具有校正功能,復(fù)制錯(cuò)誤頻率高,同時(shí)缺乏有效的修復(fù)酶,故mtDNA最容易發(fā)生突變.mtDNA突變使呼吸鏈功能受損,進(jìn)一步引起自由基堆積,如此反復(fù)循環(huán).衰老個(gè)體細(xì)胞中mtDNA缺失表現(xiàn)明顯,并隨著年齡的增加而增加,許多研究認(rèn)為mtDNA缺失與衰老及伴隨的老年衰退性疾病有密切關(guān)系. 人類的腦、心、骨骼肌的氧負(fù)荷（oxidativestress）最大,因而是最容易衰老的組織.研究表明,限制熱量（caloricrestriction）攝入能明顯延長(zhǎng)小鼠的壽命。
5．體細(xì)胞突變與DNA修復(fù)（somaticmutationandDNArepair）
外源的理化因子,內(nèi)源的自由基本均可損傷DNA,導(dǎo)致體細(xì)胞突變.如輻射可以導(dǎo)致年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的癥狀,這與個(gè)體正常衰老非常相似.正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制,可使損傷的DNA得到修復(fù),但是隨著年齡的增加,這種修復(fù)能力下降,導(dǎo)致DNA的錯(cuò)誤累積,最終細(xì)胞衰老死亡.DNA的修復(fù)并不均一,轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù),而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù),而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期,這就是干細(xì)胞能永保青春的原因。
6．重復(fù)基因失活
真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量,而且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式.主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制,也可能是決定細(xì)胞衰老速度的一個(gè)因素,重復(fù)基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后,其它拷貝被激活,直到最后一份拷貝用完,細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡.實(shí)驗(yàn)證明小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡而逐漸降低,哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。
（二）遺傳學(xué)派
認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程,一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命,而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異,外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)。
1．程序性衰老（programmedsenescence）
程序性衰老理論認(rèn)為,生物的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制的,衰老實(shí)際上是某些基因依次開(kāi)啟或關(guān)閉的結(jié)果.例如在小鼠肝中,胚胎早期表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（cytosolicalanineaminotransferase,cAAT）為A型,隨后停止表達(dá),但是在衰老時(shí)則表達(dá)B型cAAT,其它類似的衰老標(biāo)志物（senescencemarkers）也有報(bào)道,如肝臟中的衰老標(biāo)志蛋白2（senescencemarkerprotein2）也是在老年期表達(dá)。
此外程序性學(xué)派還認(rèn)為衰老還與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性變化以及免疫系統(tǒng)的程序性衰老有關(guān)。
2．復(fù)制性衰老（replicativesenescence）
L.Hayflick（1961）報(bào)道,人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的.后來(lái)許多實(shí)驗(yàn)證明,正常的動(dòng)物細(xì)胞無(wú)論是在體內(nèi)生長(zhǎng)還是在體外培養(yǎng),其分裂次數(shù)總存在一個(gè)“極極值”.此值被稱為“Hayflick”極限,亦稱最大分裂次數(shù).如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60-70代。
細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān).Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短.細(xì)胞DNA每復(fù)制一次端粒就縮短一段,當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí),可能會(huì)啟動(dòng)DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)（DNAdamagecheckpoint）,激活p53,引起p21表達(dá),導(dǎo)致不可逆地退出細(xì)胞周期,走向衰亡.資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14-18bp,可見(jiàn)染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功能,能記憶細(xì)胞分裂的次數(shù)。
端粒的長(zhǎng)度還與端粒酶（telomerase）的活性有關(guān),端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶,能以自身的RNA為模板合成端粒DNA,在精原細(xì)胞、干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如Hela細(xì)胞）中有較高的端粒酶活性,而正常體細(xì)胞中端粒酶的活性很低,呈抑制狀態(tài)。
3．長(zhǎng)壽基因（longevitygenes）
統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明,子女的壽命與雙親的壽命有關(guān),各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命,成人早衰癥（Werner'ssyndrome）病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老,47歲左右生命結(jié)束,患嬰幼兒早衰癥（Hutchinson-Gilfordsyndrome）的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老,12-18歲即過(guò)早夭折。
由此來(lái)看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì),DNA鏈上可能存在一些“長(zhǎng)壽基因”或“衰老基因”來(lái)決定個(gè)體的壽限。