中國微生物菌種查詢網(wǎng)：向小鼠注入工程改造的活細(xì)菌已顯示出可縮小癌癥腫瘤。隨著將這種免疫療法解決方案帶入臨床的試驗正在進(jìn)行中，Synlogic正在為合成生物學(xué)和活性藥物鋪平道路，以改變醫(yī)療保健和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
1890年，年輕的癌癥外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）心煩意亂。盡管科利截肢了他的前臂，但他的首批患者中的一位剛剛死于廣泛的癌癥。決心做些什么，Coley遇到了一個有趣的解決方案。
當(dāng)今的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)暗示，數(shù)十名癌癥患者在進(jìn)行單獨感染的同時，疾病有所消退。在對抗病原體時，身體還能與腫瘤作斗爭嗎？將細(xì)菌注射到表現(xiàn)出腫瘤縮小的患者中后，眾所周知，科利毒素被用于將近一千名患者的不同程度的成功。
當(dāng)時有爭議，在化學(xué)療法和放射療法時代幾乎被人們遺忘了，現(xiàn)代研究人員已經(jīng)重新發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法（也稱為免疫腫瘤學(xué)），他們正在利用人類自身免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大力量來帶來新的疾病。癌癥治療成為主流。
“威廉·科利（William Coley）是免疫療法的祖父，” Synlogic首席執(zhí)行官Aoife Brennan說。Synlogic是一家合成生物學(xué)公司，正在將活的，經(jīng)過工程改造的細(xì)菌用作人類的癌癥藥物。Synlogic團(tuán)隊的一項新研究表明，將活的，經(jīng)過工程改造的細(xì)菌注射入癌小鼠會導(dǎo)致某些癌癥類型的長期緩解。
布倫南告訴我：“當(dāng)我們觀察免疫療法反應(yīng)的預(yù)測因子時，許多發(fā)現(xiàn)（科利）現(xiàn)在都在重新發(fā)現(xiàn)?！?“我們已經(jīng)真正開始理解，刺激免疫反應(yīng)可能是治療癌癥的合適方法?！?br />
自Coley時代以來，癌癥免疫療法已經(jīng)走了很長一段路?，F(xiàn)在有使用抗體靶向癌癥特定蛋白質(zhì)的治療選擇。這些抗體是作為藥物，疫苗或免疫細(xì)胞輸液而來的，它們的作用是使人體的自然防御能力正常地對抗癌癥。
現(xiàn)在我們也知道，腫瘤有多種形式。有些是“熱”的，有些是“冷”的，但我們這里不是在談?wù)摐囟取?br />
熾熱的腫瘤顯示出炎癥跡象，這意味著免疫系統(tǒng)對腫瘤保持警覺，并已派遣T細(xì)胞攻擊它。但是由于人體檢查站系統(tǒng)的存在，他們可能會感到厭倦，這是有充分的理由的：阻止免疫細(xì)胞在進(jìn)攻時變得過于強(qiáng)大。腫瘤會誘使這個檢查站系統(tǒng)忽略癌癥。被稱為檢查點抑制劑的藥物可以阻斷這些蛋白質(zhì)，從而使T細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行攻擊。
問題是很少有腫瘤發(fā)燙。感冒腫瘤更常見，更致命，包括乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌。我們怎樣才能使身體也攻擊感冒腫瘤？這是一種活生生的治療系統(tǒng)。
布倫南說：“我們擁有一個刺激免疫反應(yīng)的強(qiáng)大平臺，” Synlogic在治療多種形式癌癥方面開創(chuàng)了先河。“我們的免疫系統(tǒng)進(jìn)化為識別病原體，并具有多種途徑來應(yīng)對它們。我們有一個概念：如果我們能夠以一種相同的方式改造細(xì)菌來刺激正確的免疫反應(yīng)和多種不同途徑，那么該怎么辦？”
Synlogic現(xiàn)場治療解決方案
為了同時利用生物技術(shù)和人體驚人的免疫功能，Synlogic等公司致力于生物學(xué)和工程學(xué)的交匯點（我們稱之為合成生物學(xué)），以進(jìn)行有用的生物學(xué)應(yīng)用。例如，利用基因編輯和機(jī)器學(xué)習(xí)之類的工具，合成生物學(xué)研究人員可以開發(fā)出一種細(xì)菌菌株，這些細(xì)菌被分解成其基本的必需品—您可以將其視為底盤，就像汽車的基本框架一樣。然后，他們可以對該機(jī)箱進(jìn)行工程設(shè)計，使其包含特定的所需組件，并最終微調(diào)其行為和功能。
在Synlogic的情況下，他們正在使用這些技術(shù)來設(shè)計以新方式治療疾病的活療法。為了開發(fā)一種癌癥療法，Synlogic的解決方案是將活菌直接注入腫瘤中，以刺激人體的防御能力，使其在需要的地方就可采取行動，這與多年來的Willam Coley完全不同。最好的部分？合成生物學(xué)可用于工程化引發(fā)免疫反應(yīng)但本身不會引起疾病的危險的細(xì)菌，從而降低了Coley在1891年首次認(rèn)識到的危險。
布倫南繼續(xù)說：“我們沒有使用減毒的病原體，而是采取非病原性細(xì)菌，并在某些對免疫反應(yīng)至關(guān)重要的途徑和效應(yīng)子中進(jìn)行工程改造。為了紀(jì)念威廉·科利（William Coley）以及他將活菌注射到患者腫瘤中的那一年，我們?yōu)樽C明該途徑可行而提出的第一個菌株稱為SYNB1891。
為了生產(chǎn)SYNB1891菌株，Synlogic首先從一種非致病性的大腸桿菌（稱為Nissle底盤）開始。為此，他們引入了來自另一種微生物李斯特菌的STING激動劑。STING激動劑可增強(qiáng)人體的防御途徑，是胰腺癌的有效抑制劑。它經(jīng)過了進(jìn)一步的工程設(shè)計，因此僅在被注入的腫瘤的特定厭氧環(huán)境中起作用。
這些治療性細(xì)菌一旦進(jìn)入腫瘤，就可以存活長達(dá)10天，就像火炬一樣，發(fā)出警報，提醒人體的免疫細(xì)胞來襲并調(diào)查正在發(fā)生的事情。當(dāng)它們到達(dá)時，它們用STING激動劑吞噬細(xì)菌，然后觸發(fā)人的免疫系統(tǒng)靶向并攻擊腫瘤本身。
小鼠的有效治療
《自然通訊》上的出版物強(qiáng)調(diào)了Synlogic技術(shù)在小鼠中的有效性，并指出了其在人類治療中的潛力。
“我們對動物進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，即使在寒冷的腫瘤中，我們也可能導(dǎo)致腫瘤消退，”該療法的布倫南說。“我們可以刺激小鼠的免疫應(yīng)答，這種免疫應(yīng)答是腫瘤特異性的，并導(dǎo)致完全緩解。”
實際上，研究表明，在向腫瘤注射SYNB1891后，約有三分之一的黑色素瘤小鼠表現(xiàn)出完全的腫瘤排斥反應(yīng)。STING激動劑和細(xì)菌底盤的綜合作用至關(guān)重要。單獨注射STING激動劑可導(dǎo)致小鼠的10％長期存活，但SYNB1891注射可將小鼠的長期存活率提高至40％。對于淋巴瘤，根據(jù)劑量的不同，其抑制率高達(dá)80％。
這種治療方法似乎還可以為小鼠提供免疫記憶形式的長期保護(hù)。當(dāng)治愈的小鼠在治療后至少60天再次暴露于同一腫瘤時，它們?nèi)匀粵]有腫瘤。
很有希望的是，用SYNB1891處理人細(xì)胞可對小鼠的免疫反應(yīng)產(chǎn)生類似的刺激，這在小鼠模型中得到了積極的暗示，表明小鼠模型的成功可以轉(zhuǎn)化為人類的治療。
SYNB1891現(xiàn)在處于第一階段臨床試驗中。Synlogic與之合作的首批患者是那些可以接近皮膚表面進(jìn)入的癌癥，包括乳腺癌，黑色素瘤和淋巴瘤。第一階段的研究將緩慢增加現(xiàn)場治療的劑量，從而主要確保安全性和臨床有效性。
Brennan說：“我們已經(jīng)與FDA合作，為這種方法開辟了道路，現(xiàn)在正在用工程菌治療患有腫瘤的患者?！?br />
一個令人興奮的前景是，無論類型如何，它都有可能治療廣泛的腫瘤，從而提供了一種更現(xiàn)成的解決方案，而無需個性化治療的復(fù)雜性。
布倫南說：“如果附近有合適的免疫細(xì)胞，并克服了腫瘤用來逃避免疫反應(yīng)的某些隱蔽機(jī)制，我們就可以從免疫系統(tǒng)中擺脫出來，并通過以下方式發(fā)揮作用：癌癥。”
活療法的前景
在19世紀(jì)末期，威廉·科利（William Coley）的開創(chuàng)性實驗遭到了質(zhì)疑，Synlogic取得了成功，并為接受實時療法鋪平了道路，不僅是可行的選擇，而且是可以拓寬和改善景觀的有效選擇。醫(yī)學(xué)。
布倫南說：“挑戰(zhàn)在于證明這是一種有發(fā)展前景的藥物開發(fā)方法?！?br />
隨著這種合成生物學(xué)方法的有希望的臨床前證據(jù)和臨床試驗正在進(jìn)行，我們希望這一概念證明成為挽救生命的治療只是時間問題。