針對細菌生物膜建立抗病原菌感染新方法
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2019-01-23 08:43:24
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 常用抗生素療法對細菌生物膜引起的感染療效欠佳。隨著細菌耐藥因子的傳播，傳統(tǒng)抗生素的療效更為有限。在這種情況下，細菌生物膜的研究為抗細菌性感染特別是難治慢性感染提供了嶄新的途徑。
（一）從細菌生物膜中鑒定新的抗生素物質(zhì)，發(fā)展新型抗生素類藥物。
新藥的設(shè)計目標是破壞生物膜的形成，因此，凡是與生物膜的動態(tài)變化和結(jié)構(gòu)形成有關(guān)的分子轉(zhuǎn)化、代謝活性和信號傳導(dǎo)過程，均可作為新藥研制的目標。1999年Schneewind研究組在革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌（S. aureus）中發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)肽酶（sortase），它與表面蛋白的分泌定位有關(guān)。該酶缺陷株不能表達表面蛋白，從而大大減弱對宿主的粘附性和致病性。轉(zhuǎn)肽酶基因幾乎存在于所有革蘭陽性細菌中，因此，它是一種很有價值的新藥目標，能抑制轉(zhuǎn)肽酶形成的藥物預(yù)計能有效預(yù)防革蘭陽性細菌引起的感染。EPS和細菌密度感應(yīng)系統(tǒng)等均可作為篩選新藥的目標，新藥可干擾EPS和AHL信號的合成，或降解已形成的EPS和AHL。其特點是不殺死細菌，而只是破壞細菌在宿主體內(nèi)的粘附、定植和形成保護性的生物膜，這樣細菌發(fā)展抗藥性的環(huán)境壓力較弱，因此不易產(chǎn)生抗藥性。
（二）研究人體健康微生物生物膜的組成及其與宿主和睦相處的分子機制，發(fā)展新型抗感染微生態(tài)制劑。
值得指出的是，并非所有生物膜都是有害的，人體帶有大量正常微生物，與人類健康息息相關(guān)。新型抗感染微生態(tài)制劑將著眼于增進有益的正常微生物生物膜活性，通過競爭營養(yǎng)、空間和產(chǎn)生微生物拮抗物質(zhì)，特異性抑制病原菌的粘附、定植和在生物膜中的代謝，克服由于傳統(tǒng)抗生素的使用所引起的下常菌群失調(diào)、真菌二次感染和抗生素抗性等問題。目前，國內(nèi)外開發(fā)的微生態(tài)制劑主要有三類：即益生菌（probiotics），如雙歧桿菌和乳酸桿菌等；益生元（prebiotics）和益生菌和益生元同時并用的生態(tài)制劑。
（三）發(fā)展抗細菌粘附的生物材料，預(yù)防生物膜污染各種臨床應(yīng)用的導(dǎo)管、插管和醫(yī)用合成材料。
表層鍍銀的合成材料可預(yù)防生物膜污染心臟人工瓣膜和導(dǎo)尿管等，表面鍍鈦的人工聲帶可防止假絲酵母（Candida）污染。
（四）對現(xiàn)已應(yīng)用的抗生素，研究其尚未被發(fā)現(xiàn)的抗生物膜特性和新藥的治療方案。
據(jù)報道，聯(lián)合使用抗生素效果良好。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)羅紅霉素和亞胺硫霉素合用能有效殺滅金黃色葡萄球菌生物膜，其機制與增強多形核白細胞和巨噬細胞對生物膜的滲透有關(guān)。羅紅霉素和氟羅沙星對銅綠假單胞菌生物膜有明顯抑制作用，兩者合用可治療由銅綠假單胞菌生物膜引起的難治性感染，其中羅紅霉素通過抑制細菌多糖蛋白復(fù)合物合成來增強氟羅沙星對生物膜的滲透，對氟羅沙星殺滅生物膜中細菌起增效作用。目前應(yīng)用的抗生素主要是通過測定其殺菌或抑菌活性篩選獲得的，但有必要應(yīng)用新的篩選標準，如抗細菌粘附等，重新判定已知抗生素的抗生物膜活性。
總之，生物膜的研究使微生物學(xué)的發(fā)展邁出了重要一步，即認識到微生物可以以多細胞的生命形式存在，具有比以往所理解的更為復(fù)雜的生命活動。同時，這一領(lǐng)域的研究將大大豐富人類控制細菌性感染的手段。當(dāng)前，各種先進的生物技術(shù)被用于生物膜的研究，例如，利用激光共聚顯微鏡和原子力顯微鏡研究生物膜的結(jié)構(gòu)和動態(tài)變化；利用報告基因和熒光探針了解生物膜中的基因表達；利用基因芯片和雙向電泳技術(shù)比較生物膜細菌和浮游細菌基因表達和蛋白組成的區(qū)別等。可以預(yù)見，隨著生物膜研究的深入，人類將能更好地控制細菌性感染。