誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞“攜帶”捐贈者的年齡信息
中國微生物菌種查詢網(wǎng) 來源：生物探索 / 2016-12-14 12:56:06
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）自2006年首次被研發(fā)出來，一直備受關(guān)注?？茖W(xué)家對其最初的設(shè)想是重編程成體細(xì)胞，并誘導(dǎo)其分化成干細(xì)胞、神經(jīng)元或者其他任何細(xì)胞，最終用于疾病的治療、組織的修復(fù)。這種個性化的醫(yī)療方案能夠降低免疫排斥的風(fēng)險，同時還繞開了使用胚胎干細(xì)胞引發(fā)的倫理道德問題。
但是十年的發(fā)展，iPS細(xì)胞治療疾病依然面臨著眾多挑戰(zhàn)和未知。其中，主要的顧慮因素包括：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞應(yīng)用于臨床是否安全？它與胚胎干細(xì)胞的相似程度有多少？過去已有研究證實，誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞依然保留著原成熟細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)記憶，且在臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在基因突變。
12月12日，Nature子刊《NatureBiotechnology》發(fā)表一篇文章揭示，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞攜帶了供體成熟細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)信息，它們的DNA甲基化修飾能夠反映供體的年齡。而且，這些多能干細(xì)胞攜帶的基因突變數(shù)量會隨著供體細(xì)胞年齡的增長而增加。
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞攜帶捐贈者年齡信息
科學(xué)家們已經(jīng)意識到，隨著年齡的增長，我們的基因組會出現(xiàn)一些表觀遺傳學(xué)變化，例如DNA甲基化、去甲基化。體細(xì)胞重編程可以讓分化細(xì)胞重返多能狀態(tài)，表觀遺傳學(xué)修飾同樣出現(xiàn)在這一構(gòu)建過程中，但是重編程如何影響與年齡相關(guān)的表觀遺傳學(xué)修飾仍然未知。之前已有研究表明，一些誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的表觀遺傳修飾狀態(tài)類似于胚胎干細(xì)胞，并不攜帶供體細(xì)胞的年齡信息。
美國斯克利普斯研究所的AliTorkamani、KristinBaldwin及其團隊試圖驗證：iPSCs是否會保留體細(xì)胞的年齡信息？
為了找到答案，研究團隊采集了16名捐贈者（21歲—100歲）的外周血單核細(xì)胞，并經(jīng)過重編程技術(shù)獲得誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)了一些與年齡相關(guān)的變化：在與年齡相關(guān)的甲基化位點，由年齡較大的捐贈者血液細(xì)胞重編程獲得的iPSCs，其甲基化水平較高。而來源于更年輕血液細(xì)胞的iPSCs，它們的甲基化水平較低。
研究人員檢測了在重編程過程中發(fā)生去甲基化的CpG位點，發(fā)現(xiàn)來源于年長者血液細(xì)胞的多能干細(xì)胞，它們的CpG位點依然攜帶者較高的甲基化水平。這些結(jié)果意味著，年老體細(xì)胞以及它們衍生出的iPSCs存在去甲基化缺陷。
此外，他們還研究了iPSCs外顯子序列的突變數(shù)量。總體而言，iPS細(xì)胞的DNA突變數(shù)量會隨著供體血液細(xì)胞的年齡增長而增加。然而，當(dāng)捐贈者年齡超過90歲，他們的血液細(xì)胞重編程獲得的多能干細(xì)胞DNA突變點卻下降了。研究人員推測，對于老年人而言，血液中的很多細(xì)胞已經(jīng)達到分裂的極限而死去，留下的細(xì)胞都是分裂較慢的，所以這類細(xì)胞積累的突變相對較少。
Torkamani表示：“這項研究強調(diào)了一個事實：在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞中，存在一些與年齡相關(guān)聯(lián)且具有致病性風(fēng)險的突變?！?
iPSCs臨床應(yīng)用的安全性顧慮
目前，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞多作為一種重要工具構(gòu)建疾病模型，為科學(xué)家研究疾病致病機理、藥物篩選提供便利。如果他們攜帶與年齡相關(guān)的表觀遺傳學(xué)標(biāo)簽，那么iPSCs可以作為研究與衰老相關(guān)疾病的模型。同時，這一研究還揭示了自體移植（以患者自身細(xì)胞重編程獲得多能性干細(xì)胞用于治療）的影響。
加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程師KunZhang表示：“如果捐贈的細(xì)胞來源于老年人，這些成熟細(xì)胞即便經(jīng)歷重編程返回多能狀態(tài)，也已經(jīng)積累了一定的突變負(fù)載?！边@些突變意味著潛在的傷害，甚至于致癌。他強調(diào)：“當(dāng)用于臨床治療，這些有害的突變可能會導(dǎo)致意想不到的后果。”
這提醒我們，當(dāng)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞直接用于疾病治療時，需要謹(jǐn)慎它們保留的表觀遺傳學(xué)信息。
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