一、背景及概述
成纖維細(xì)胞生長因子存在于機體多種組織中的一類多肽生長因子。其名稱源于它對成纖維細(xì)胞的明顯促分裂作用，主要以酸性和堿性兩種形式存在。因它對肝素有很大的親和力，故又稱為肝素結(jié)合生長因子。它除對成纖維細(xì)胞的促分裂作用外，對平滑肌、軟骨、角質(zhì)細(xì)胞和周皮細(xì)胞都有刺激增殖作用。已經(jīng)知道FGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，儲存于細(xì)胞基底膜和外基質(zhì)中。
二、功能
成纖維細(xì)胞生長因子常在成熟的組織通過重新激活信號通路介導(dǎo)代謝功能、組織修復(fù)和再生。通路組分哺乳動物的成纖維細(xì)胞生長因子家族中含有22個基因，并通過成纖維細(xì)胞生長因子酪氨酸激酶受體傳遞信號。分泌的信號成纖維細(xì)胞生長因子基于生化功能、序列相似性和進化關(guān)系可以分為一些亞科：旁分泌的成纖維胞生長因子的5亞科，內(nèi)泌的成纖維細(xì)胞生長因子的一個亞科，和細(xì)胞內(nèi)成纖維細(xì)胞生長因子的一個亞科。成纖維細(xì)胞生長因子15和成纖維細(xì)胞生長因子19在脊椎動物中很可能是直系同源基因。該直系同源基因在嚙齒類動物被命名為成纖維細(xì)胞生長因子15，在其他脊椎動物命名為成纖維細(xì)胞生長因子。文章稱這些因子為成纖維細(xì)胞生長因子15/19。
1）典型(分泌)的成纖維細(xì)胞生長因子
成纖維細(xì)胞生長因子1亞科：該成纖維細(xì)胞生長因子1亞科由成纖維細(xì)胞生長因子1和成纖維細(xì)胞生長因子2組成。這些成纖維細(xì)胞生長因子缺少經(jīng)典的分泌信號肽，但容易從細(xì)胞中通過細(xì)胞膜直接易位。易位的機理是認(rèn)為它包含一個復(fù)雜的分子伴侶，其中包括突觸結(jié)合蛋白1和鈣結(jié)合蛋白S100A13。成纖維細(xì)胞生長因子1和成纖維細(xì)胞生長因子2在某些細(xì)胞的細(xì)胞核中也被發(fā)現(xiàn)。但成纖維細(xì)胞生長因子通過什么運輸穿過細(xì)胞的機制知之甚少，但被認(rèn)為是需要結(jié)合及活化細(xì)胞表面酪氨酸激酶成纖維細(xì)胞生長因子受體，酪氨酸激酶成纖維細(xì)胞生長因子受體需要將肝素作為輔因子與熱休克蛋白90相互作用。有些研究已經(jīng)表明，細(xì)胞外成纖維細(xì)胞生長因子1穿過細(xì)胞膜，通過胞液移動，并進入細(xì)核。成纖維細(xì)胞生長因子1的功能主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、存活和細(xì)胞凋亡成纖維細(xì)胞生長因子1是惟一的可激活所有的成纖維細(xì)胞生長因子受體剪接變異體的成纖維細(xì)胞生長因子。
成纖維細(xì)胞生長因子4亞科：成纖維細(xì)胞生長因子4家族由成纖維細(xì)胞生長因子4，5，6組成。本亞科的所有成員是都有可裂解的N端信號肽的分泌蛋白，他們可作為細(xì)胞外蛋白質(zhì)通過結(jié)合和激活成纖維細(xì)胞生長因子受體來調(diào)節(jié)生物學(xué)效應(yīng)。這些成纖維細(xì)胞生長因子激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體4的Ⅲc部剪接變異體。
成纖維細(xì)胞生長因子7亞科：成纖維細(xì)胞生長因子7家族由成纖維細(xì)胞生長因子3，7，10，22組成。成纖維細(xì)胞生長因子3，7，10，22優(yōu)先激活成纖維細(xì)胞生長因子受體2和成纖維細(xì)胞生長因子3和成纖維細(xì)胞生長因子10的Ⅲb期剪接變異體，也激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1的Ⅲb期剪接變異體。
成纖維細(xì)胞生長因子8亞科：該成纖維細(xì)胞生長因子8亞科由成纖維細(xì)胞生長因子8，17，18組成。這個亞科的成員含有1個N端裂解信號肽。這些成纖維細(xì)胞生長因子激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體4的Ⅲc部剪接變異體。
成纖維細(xì)胞生長因子9亞科：該成纖維細(xì)胞生長因子9亞家族包括成纖維細(xì)胞生長因子9，16，20。這亞科沒有典型的N端信號肽，但含內(nèi)部疏水序列，內(nèi)部疏水序列的功能是作為一個非切割的信號，用于將信號傳輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)。這亞科具有獨特的活化性能，活化除了成纖維細(xì)胞生長因子受體4和成纖維細(xì)胞生長因子受體1，2，3的Ⅲc部剪接變體還活化成纖維細(xì)胞生長因子受體3的Ⅲb族剪接變體。
成纖維細(xì)胞生長因子1，4，7，8，9，，15/19亞科細(xì)胞外成纖維細(xì)胞生長因子相關(guān)輔因子和結(jié)合蛋白硫酸乙酰肝素蛋白多糖Klotho家族蛋白和成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白成纖維細(xì)胞生長因子和其受體表達和傳遞信號的微小RNA調(diào)控在人類和其他哺乳動物中成纖維細(xì)胞生長因子和其受體遺傳疾病的基因突變在癌中成纖維細(xì)胞生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子受體的突變與表達細(xì)胞內(nèi)成纖維細(xì)胞生長因子-成纖維細(xì)胞生長因子11亞科成纖維細(xì)胞生長因子15/19亞科(內(nèi)分泌的成纖維細(xì)胞生長因子)：該亞科包括成纖維細(xì)胞生長因子15/19，21，23。這些成纖維細(xì)胞生長因子獨特之處在于，他們主要功能是作為內(nèi)分泌因子，因而被稱為內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子。與典型的成纖維細(xì)胞生長因子相反，內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子與肝素結(jié)合具有非常低的親和性。降低了的肝素結(jié)合親和力有助于從細(xì)胞外基質(zhì)釋放并允許這些成纖維細(xì)胞生長因子起內(nèi)分泌因素的作用。然而，內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子用一種成纖維細(xì)胞生長因子受體-依賴性的方式調(diào)節(jié)他們的生物學(xué)效應(yīng)，但受體結(jié)合和激活不是肝素作為輔因子，內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子需要Klotho(可βKlotho和Klotho-LPH相關(guān)蛋白(KLPH)-這也被稱為乳糖酶狀的Klotho(LCTL)或γKlotho。αKlotho和βKlotho是有1個短的胞質(zhì)域的<1000氨基酸的結(jié)構(gòu)相關(guān)的單次跨膜蛋白。成纖維細(xì)胞生長因子15/19和成纖維細(xì)胞生長因子21傳遞信號需要βKloth。使用BaF3細(xì)胞或肌母細(xì)胞L6受體激活體外測定表明，成纖維細(xì)胞生長因子19可以激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1c、成纖維細(xì)胞生長因子受體2c、成纖維細(xì)胞生長因子受體3c和成纖維細(xì)胞生長因子受體4，而成纖維細(xì)胞生長因子21只激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1c和成纖維細(xì)胞生長因子受體3c。有體內(nèi)研究表明，成纖維細(xì)胞生長因子21通過與成纖維細(xì)胞生長因子受體1和βKlotho的相互作用直接調(diào)節(jié)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的代謝。相比之下，成纖維細(xì)胞生長因子19，但不是成纖維細(xì)胞生長因子21，可激活成纖維細(xì)胞生長因子受體4，成纖維細(xì)胞生長因子19的功能是在肝細(xì)胞中作為增殖信號和作為膽汁酸合成的調(diào)節(jié)器，并已涉及到肝細(xì)胞癌的病因或進展。成纖維細(xì)胞生長因子23信號是通過成纖維細(xì)胞生長因子受體1c，成纖維細(xì)胞生長因子受體3c和成纖維細(xì)胞生長因子受體4，連同輔因子αKlotho的激活而調(diào)節(jié)。
2）細(xì)胞內(nèi)的成纖維細(xì)胞生長因子-成纖維細(xì)胞生長因子11亞科該亞科(成纖維細(xì)胞生長因子11、12、13、14)也被稱為iFGFs。iFGFs是不分泌的，并沒有與指定的信號成纖維細(xì)胞生長因子受體相互作用。iFGFs與細(xì)胞質(zhì)電壓門控鈉通道的羧基末端尾部(Nav)相互作用。在成熟的神經(jīng)元和可興奮細(xì)胞如心肌細(xì)胞的通道發(fā)育和離子門控特性中，這種相互作用可能有助于調(diào)節(jié)在軸突初始段(Nav)通道的亞細(xì)胞定位。
3）成纖維細(xì)胞生長因子受體成纖維細(xì)胞生長因子受體的配體結(jié)合親和力和特異性的決定因素免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅱ和Ⅲ，這些結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)域調(diào)節(jié)這4個成纖維細(xì)胞生長因子受體蛋白質(zhì)與配體結(jié)合特異性。位于免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅱ之間的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅰ和酸性氨基酸序列(酸性盒)被認(rèn)為能夠抑制配體結(jié)合。成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3產(chǎn)生兩個額外的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅲ的主要剪接變體，稱為Ⅲb和Ⅲc。成纖維細(xì)胞生長因子受體b和成纖維細(xì)胞生長因子受體c剪接變體是配體結(jié)合特異性必不可少的決定因素。成纖維細(xì)胞生長因子受體4的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅲ是不可選地拼接。在其他3個的成纖維細(xì)胞生長因子受體間，成纖維細(xì)胞生長因子受體2的選擇性剪接在功能是上是最重要的。成纖維細(xì)胞生長因子受體1拼接和配體結(jié)合特性與成纖維細(xì)胞生長因子受體2的相同，在發(fā)育過程中這兩種受體常表現(xiàn)的功能是重復(fù)的。成纖維細(xì)胞生長因子受體的其他剪接變異體也已經(jīng)被確定。例如，成纖維細(xì)胞生長因子受體1的cDNA編碼免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域Ⅱ和Ⅲ產(chǎn)生分泌成纖維細(xì)胞生長因子受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可以在功能上抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體信號。一個成纖維細(xì)胞生長因子受體3剪接變異體的外顯子8-10，其編碼的跨膜(結(jié)構(gòu))域，已被確定在正常上皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞系之間跳躍。
此剪接變體產(chǎn)生一個分泌的蛋白，而且它可以與成纖維細(xì)胞生長因子配體結(jié)合并在功能上抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體信號。分泌成纖維細(xì)胞生長因子的配體結(jié)合特異性已經(jīng)與各種促有絲分裂試驗和對成纖維細(xì)胞生長因子受體直接測量親和力進行了比較，結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞生長因子1是可激活所有受體剪接變異體的惟一配體。此分析還表明，成纖維細(xì)胞生長因子亞家族成員有著非常相似的結(jié)合受體的特異性。成纖維細(xì)胞生長因子受體1和成纖維細(xì)胞生長因子受體2的可供選擇的剪接變異體的表達以組織特異性的方式進行調(diào)節(jié)。間質(zhì)組織表達了成纖維細(xì)胞生長因子受體1和成纖維細(xì)胞生長因子受體2ⅢC部剪接變異體，它們通常是被成纖維細(xì)胞生長因子配體活化，并且成纖維細(xì)胞生長因子配體在上皮細(xì)胞中表達，如成纖維細(xì)胞生長因子4和成纖維細(xì)胞生長因子8亞科成員。相比之下，上皮組織表達成纖維細(xì)胞生長因子受體1和成纖維細(xì)胞生長因子受體2Ⅲb的剪接變異體與配體(這里的配體通常在間充組織中表達)結(jié)合，如成纖維細(xì)胞生長因子7亞科成員。這對成纖維細(xì)胞生長因子受體的可供選擇的剪接變異體的間質(zhì)表達和相互作用的成纖維細(xì)胞生長因子配體相互的表達，對許多器官的發(fā)育是必不可少的，特別是那些經(jīng)歷分支形態(tài)發(fā)生的如肺或唾液腺，并且如胚胎肢芽和皮膚的結(jié)構(gòu)。雖然互補信號的這種模式是對于一些器官的發(fā)育是至關(guān)重要的，但它不是通用的。例如，選擇性剪接的組織特異性調(diào)控對成纖維細(xì)胞生長因子受體3較不嚴(yán)格，其中2個剪接變異體是在上皮細(xì)胞類型中被發(fā)現(xiàn)。成纖維細(xì)胞生長因子9亞家族，雖然主要是表達于上皮細(xì)胞中，但除了激活成纖維細(xì)胞生長因子受體1-3的Ⅲc部剪接變體，其具有獨特的能力是激活成纖維細(xì)胞生長因子受體3b。在一些上皮細(xì)胞類型中找到成纖維細(xì)胞生長因子10表達，如內(nèi)耳發(fā)育中信號很可能就是以自分泌方式傳到上皮細(xì)胞。在體節(jié)形成中，成纖維細(xì)胞生長因子4和成纖維細(xì)胞生長因子8在間質(zhì)體節(jié)中表達和傳遞信號，在新生體節(jié)中它們能抑制分化。