2016年CAR-T療法年度盤點(diǎn)
中國(guó)微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-12-19 13:03:31
CAR-T，可能是最近幾年中腫瘤治療領(lǐng)域最吸引人眼球的技術(shù)之一。這是一個(gè)出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。2016年，相信大家很難忘，魏澤西事件成為國(guó)內(nèi)一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，國(guó)外的臨床試驗(yàn)也如過山車般驚險(xiǎn)。CAR-T細(xì)胞療法正處在黎明前的黑暗，大家都在等待破曉的那一刻。
為大家盤點(diǎn)了CAR-T細(xì)胞的年度大事件：
2016年1月，輝瑞宣布與Cellectis合作，殺入CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域。并表達(dá)了要超越Novartis和Juno等CAR-T行業(yè)巨頭的愿望。Cellectis公司的候選產(chǎn)品主要是預(yù)制備好的、供者的T細(xì)胞。
2月，Baxalta公司與基因編輯公司PrecisionBioSciences宣布達(dá)成一項(xiàng)全球性合作，開發(fā)基于健康供體T細(xì)胞的新型嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療(CAR-T)，以用于多種癌癥的治療。
3月18日，羅氏與KITE制藥達(dá)成合作交易，共同開發(fā)前者PD-L1藥物atezolizumab與后者CAR-T療法KTE-C19針對(duì)難治性、侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的聯(lián)合療法。
7月，Juno因?yàn)?名患者腦水腫相繼死亡，JCAR015項(xiàng)目因此被FDA叫停。Juno方面給出的解釋是這3名患者是接受了氟達(dá)拉濱（fludarabine）預(yù)處理，公司表示他們將停止使用氟達(dá)拉濱，而使用環(huán)磷酰胺（cytoxan）進(jìn)行預(yù)處理。FDA很快接受了這個(gè)解釋。
8月，英國(guó)倫敦的生物醫(yī)藥公司CellMedica就宣布和美國(guó)著名科研機(jī)構(gòu)貝勒醫(yī)學(xué)院達(dá)成合作共同開發(fā)新一代CAR-T療法，CellMedica公司和貝勒醫(yī)學(xué)院將專注于利用CAR改造自然殺傷性細(xì)胞（NKT）以將CAR-T技術(shù)應(yīng)用在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域。
9月份，由于CAR-T在全球的布局遇挫以及未知因素，Novartis宣布解散其細(xì)胞與基因治療研究部門400多人，并入腫瘤業(yè)務(wù)部門。120人員工將不幸被裁掉。Novartis方面認(rèn)為，此次調(diào)整只是一個(gè)內(nèi)部組織設(shè)計(jì)的自然演變的過程。這并不會(huì)影響公司原計(jì)劃明年年初提交CAR-T細(xì)胞療法-CTL019用于治療復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的上市申請(qǐng)。
10月份，上海昆朗提供支持，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、武漢同濟(jì)醫(yī)院等18家醫(yī)院設(shè)立臨床研究中心，目的為了評(píng)價(jià)CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤的安全性和臨床有效性，為更廣泛的應(yīng)用于臨床治療提供依據(jù)。
11月23日晚，Juno公司宣布暫停處于II期臨床試驗(yàn)CAR-T療法JCAR015項(xiàng)目。此次叫停，主要是因?yàn)橛钟袃擅颊咴诮邮茉擁?xiàng)目治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫癥狀，造成又2名患者死亡。此次死亡事件已無法以七月份的氟達(dá)拉濱預(yù)處理方案理由向FDA提出合理解釋。Juno公司股價(jià)攔腰減半。
美國(guó)時(shí)間12月4日，Kite在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofHematology，ASH）上公布了臨床試驗(yàn)ZUMA-3和ZUMA-4數(shù)據(jù)并指出：KITE-C19藥物對(duì)于82%的晚期急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者（11名患者中的9名）有完全緩解，或者不完全/部分血液恢復(fù)的完全緩解的治療效果。在ZUMA-3中，有一名患者死于KTE-C19相關(guān)細(xì)胞因子釋放綜合征；在ZUMA-4中，一名患者死于與KTE-C19無關(guān)的播散性真菌感染，無因腦水腫引發(fā)的死亡現(xiàn)象。與此同時(shí)，Kite宣布他們他們已經(jīng)率先向FDA遞交了CAR-T細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的第一個(gè)生物制品許可申請(qǐng)，并在2017年第一季度完成全部材料的遞交。
同一天，Novartis在ASH會(huì)議上公布了幼兒患者接受治療之后的中期分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在輸入CTL019的三個(gè)月之后，在50名患者中，有41名患者的病情完全緩解，緩解率高達(dá)82%。在病情完全緩解的患者體內(nèi)沒有檢測(cè)到最小病灶殘留（minimalresidualdisease，MRD；意味著用目前的手段在患者體內(nèi)檢測(cè)不到白血病細(xì)胞），且在輸入CTL019的6個(gè)月之內(nèi)，患者總生存率為89%，且有60%的患者病情不會(huì)復(fù)發(fā)。因此，Novartis計(jì)劃在明年年初向FDA提交CTL019生物制品許可申請(qǐng)。
美國(guó)時(shí)間12月5日，在ASH會(huì)議上，也聽到了來自國(guó)內(nèi)的聲音，深圳市免疫基因治療研究院的張隆基教授在ASH會(huì)議上發(fā)表三年累計(jì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，102名兒童與成年B-ALL患者使用制作的第4代帶有安全機(jī)制的CD19CAR-T（4SCAR19）治療，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：4SCAR19對(duì)不同程度癌細(xì)胞殘留患者均有效，在癌細(xì)胞負(fù)荷低于50%的患者的完全緩解率達(dá)到91%，而且對(duì)于高負(fù)荷患者，使用后多數(shù)沒有發(fā)生嚴(yán)重的免疫因子風(fēng)暴。
總結(jié)：
回顧即將過去的CAR-T市場(chǎng)的一年，或許CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)仍將是當(dāng)下最具希望的癌癥精準(zhǔn)療法，同時(shí)，臨床死亡試驗(yàn)案例也給我們一個(gè)警示：對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)品而言，優(yōu)秀的技術(shù)是核心，對(duì)患者應(yīng)當(dāng)懷以敬畏之心，患者家屬也應(yīng)當(dāng)理性及謹(jǐn)慎選擇。期待即將到來的2017年，CAR-T治療領(lǐng)域能有更多突破性的研究發(fā)現(xiàn)，從而造福更多患者。
我們將對(duì)全球登記在冊(cè)的CAR-T臨床所使用的靶點(diǎn)和對(duì)應(yīng)的腫瘤類型做一個(gè)全面的匯總。
靶點(diǎn) 腫瘤類型
CD19 非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤
CD20 B淋巴細(xì)胞慢性白血病、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、成人彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤
CD22 急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤
CD30 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤
CD33 髓細(xì)胞性白血病
CD123 急性髓細(xì)胞白血病、成人急性巨核細(xì)胞白血病、成人急性單核細(xì)胞白血病、成人急性微分化型髓系白血病、成人急性粒單核細(xì)胞白血病
CD133 肝癌、胰腺癌、腦腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、大腸癌、急性髓系和淋巴系白血病
CD138 多發(fā)骨髓瘤
CD19+meso轉(zhuǎn)移性胰腺癌
CEA 大腸癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌
cMet 轉(zhuǎn)移性乳腺癌、三陰性乳腺癌
EGFR 頭頸部癌、晚期EGFR、陽(yáng)性腫瘤、惡性腦膠質(zhì)瘤
EGFR/CD171 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤
EGFRVIII 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
EphA2 惡性腦膠質(zhì)瘤
FAP 惡性胸腔間皮瘤
GD2 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤、非神經(jīng)母細(xì)胞瘤
GPC3 肝細(xì)胞癌
Her-2 晚期骨肉瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HER-2陽(yáng)性腫瘤
IL-13Rα2 惡性膠質(zhì)瘤
LewisY 多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病
Mesothelin 轉(zhuǎn)移性胰腺癌、上皮性卵巢癌、上皮性惡性胸膜間皮瘤、惡性間皮瘤、胰腺癌、卵巢腫瘤、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌
FAP 惡性胸腔間皮瘤
MUC1 肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌
ROR1R 慢性淋巴細(xì)胞白血病
SS1 胰腺癌
下載附件
上一篇：在合成生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)細(xì)菌細(xì)胞周期控制規(guī)律
下一篇：腸道菌群的研究需要精確到菌株水平