敗血癥背后的免疫代謝學機理
中國微生物菌種查詢網 來源：生物探索 / 2016-11-03 09:14:08
最近，中南大學湘雅醫(yī)院曹勵之教授、第三軍醫(yī)大學蔣建新教授和廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院唐道林教授的聯合團隊揭示了敗血癥背后的重要免疫代謝學機理。他們發(fā)現，巨噬細胞的糖代謝模式原來對敗血癥中的炎癥反應具有重要的調控作用。
盡管使用了各式的現代醫(yī)學防護手段，敗血癥仍是重癥監(jiān)護病房中最常見的致死原因之一。導致敗血癥發(fā)生的通常為革蘭氏陰性菌，后者侵入血液循環(huán)中生長繁殖引起的急性全身性感染。這些細菌分泌的脂多糖（LPS）可激活巨噬細胞中的NLRP3和AIM2等炎癥小體，其下游信號通路可激發(fā)Caspase-1酶的活性，以及TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放，從而產生的系統(tǒng)性炎癥反應，進一步加重敗血癥的病情，帶來生命危險。
由此可見，削弱上述炎癥反應可能是應對敗血癥的有效途徑。影響炎癥反應的信號通路有很多，因此也提供了眾多的潛在治療靶點，其中就包括免疫細胞所采取的代謝途徑。而這正是近年來興起的免疫代謝學（immunometabolism）的主要關注點，即免疫與代謝在生理及疾病中的相互影響。
▲LPS結構（圖片來源：維基百科）
我們可以從糖代謝的角度看待上述炎癥反應及敗血癥。首先，LPS會影響巨噬細胞的糖代謝模式，通過在細胞中引起Warburg效應，促使糖酵解產物向乳酸的轉化，而乳酸可通過NFKB信號通路等途徑增加巨噬細胞對IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放。另一方面，血液中乳酸水平的異常升高被認為是敗血癥所導致器官衰竭的重要生物指標。
在這一研究中，乳酸與炎癥反應和敗血癥之間的聯系被進一步闡釋。實現顯示，乳酸促進了巨噬細胞中EIF2AK2（又名蛋白激酶R）的磷酸化及活化過程，而EIF2AK2則在之前被發(fā)現是引發(fā)巨噬細胞炎癥反應不可或缺的組分。
▲乳酸生成過程（圖片來源：adapaproject）
循著乳酸在巨噬細胞中生成的路徑“順藤摸瓜”，我們會看到丙酮酸激酶PKM2。這是丙酮酸激酶的一種亞型，在活化的免疫細胞中有著較高的水平。丙酮酸激酶催化著糖酵解中的限速步驟，同時也是最后一步，將磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）中的磷酸基團轉移至ADP上，生成丙酮酸和ATP。此外，PKM2在核內可通過磷酸化調控某些轉錄因子的活性，激發(fā)SLC2A1、LDHA和PDK1等糖酵解相關蛋白的表達。
實驗顯示，PKM2及其所激發(fā)表達的糖酵解相關蛋白對巨噬細胞產生炎癥反應是必需的，其介導了NLRP3和AIM2炎癥小體引發(fā)TNF、IL-1β、HMGB1等炎癥因子的釋放?？紤]到上述乳酸與炎癥反應之間的關系，我們可以推斷，PKM2介導巨噬細胞的炎癥反應很可能是通過左右乳酸的生成而實現的，并以此形成了PKM2-EIF2AK2信號通路，成為了治療敗血病的潛在靶點。
在小鼠試驗中，PKM2的抑制劑紫草素（shikonin）和EIF2AK2的抑制劑C16均能有效降低敗血癥小鼠巨噬細胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相關炎癥因子的釋放，并最終顯著降低了敗血癥的死亡率。當PKM2從髓系細胞（巨噬細胞從其分化而來）中被選擇性敲除后，小鼠因敗血癥死亡的幾率大大下降。
這一研究揭示了，PKM2作為糖代謝的一個關鍵酶在調控巨噬細胞炎癥反應中的重要地位，以及通過乳酸生成和EIF2AK2活性調節(jié)等介導上述過程的機理，同時揭示了PKM2-EIF2AK2信號通路作為敗血癥治療靶點的潛質。