新細胞死亡方式——Parthanatos的死亡因子
中國微生物菌種查詢網(wǎng) / 2016-10-28 07:36:22
細胞死亡有很多種方式，今年榮膺諾貝爾生理或醫(yī)學獎的細胞自噬研究也屬于其中之一（即II型程序性細胞死亡）。2007年，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院TedDawson與ValinaDawson夫妻發(fā)現(xiàn)了程序性腦細胞死亡的一種新形式，他們將其命名為parthanatos，這種新的細胞死亡方法出現(xiàn)在中風、阿爾茨海默癥、帕金森病和罕見的致命遺傳疾病亨廷頓病中，因此對其展開研究具有重要的意義。
今年10月，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院和德州大學西南醫(yī)學中心的一組研究人員通過蛋白芯片篩選發(fā)現(xiàn)了parthanatos通路中的細胞死亡因子，并發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白會導致中風過程中腦細胞的最終死亡，這種被稱為巨噬細胞移動抑制因子（MIF）。這個蛋白在線粒體凋亡誘導因子（AIF）幫助下進入細胞核后，就發(fā)動了細胞核中基因組的切割，導致細胞死亡。
AIF本身并不能切割DNA，因此當時Dawson實驗室的博士后研究員王瑩飛（YingfeiWang）博士（她目前任職德州大學西南醫(yī)學中心助理教授）用蛋白芯片來篩選成千上萬個人類蛋白質，來尋找與AIF相互作用最密切的蛋白質，最終她找到了巨噬細胞移動抑制因子（MIF)。
Parthanatos,又稱PARP-1dependentcelldeath,是基于DNA損傷，PARP-1激活的一種新的程序性細胞壞死形式。
PAPR抑制劑和PARP基因敲除可以有效阻止該細胞死亡。Parthanatos(par+thanatos)最初是由Dawson實驗室根據(jù)“Par”(PARP酶活產(chǎn)物)和“thanatos”（希臘語死亡之神）而命名。簡單地講，當環(huán)境中的DNA損傷化學物質或氧化應激副產(chǎn)物損傷DNA的時候，PARP－1過度激活，造成PAR產(chǎn)物的聚集，并進一步引起AIF從線粒體釋放并攜帶MIF去細胞核，最終剪切染色體DNA，執(zhí)行細胞死亡任務。
這種細胞死亡廣泛地存在于不同的器官不同的疾病中，包括缺血-再灌注損傷、谷氨酸神經(jīng)毒性、帕金森病、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓氏舞蹈病、心臟病、糖尿病和炎癥疾病等。
parthanatos是基于PARP-1的激活的一種程序性細胞壞死的新形式。這種細胞死亡廣泛地存在于多種器官中，不是僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)。該細胞死亡有以下一些特點：
1）PARP－1激活產(chǎn)生大量的PAR(poly(ADP-ribose)).
2）AIF從線粒體釋放轉到細胞核
3）染色質凝聚（chromatincondensation），產(chǎn)生大量大片斷DNA（20-50kb)。
4）不依賴于caspase。Caspase抑制劑無法阻止這種死亡。
5)PARP抑制劑和PARP-1沉默或敲除能阻止parthanatos細胞死亡。
王博士：我們通過兩步篩選：
1）用蛋白芯片篩選AIF相互作用蛋白。蛋白芯片（含有大約17,000種人的蛋白）是由約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的HengZhu博士和SethBlackshaw博士提供。
2）細胞死亡的功能性篩選?；诘谝徊胶Y選，我們定制了siRNASMARTPooltargeting160種人類基因，然后篩選那些對parthanatos死亡有抗性的基因。
通過兩步連續(xù)的篩選，我們找到了兩個主要的死亡因子。用shRNA降低這兩個死亡因子中的任何一個的表達能顯著降低parthanatos死亡，效果與PARP-1knockdown相類似。根據(jù)蛋白序列及3D結構對分析，我們發(fā)現(xiàn)這兩個因子中只有MIF蛋白可能具有DNA剪切酶功能。
我們發(fā)現(xiàn)MIF具有核酸酶的新功能，能在中風引起的腦損傷后剪切染色體DNA，從而引起神經(jīng)細胞死亡。MIF核酸酶的調控及該核酸酶的生理及病理的功能還需進一步研究。操控MIF核酸酶活性的化合物的研究目前正在進行中，如果實驗成功，希望能將其應用于臨床。
王博士在德國馬格德堡大學攻讀博士學位期間主要從事對一個G蛋白家族Protease-activatedreceptors介導的鈣信號和炎癥因子釋放在神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復的功能研究。在約翰霍普金斯大學博士后期間，主要研究兩個問題：
1）在DNA損傷和PARP－1激活之后，細胞是如何調控AIF從線粒體釋放并轉移到細胞核；
2）在DNA損傷和PARP－1激活之后，是什么因子切割細胞核內(nèi)DNA導致細胞死亡。
上一篇：“中-德“微生物趨化、環(huán)境污染物的生物降解與污染環(huán)境修復” 雙邊研討會在中國科學院微生物研究所舉行
下一篇：CAR-T細胞免疫療法重要突破