為弄清天然免疫細(xì)胞為何具備快速抵抗“病毒入侵”功能，研究團(tuán)隊(duì)首先讓天然免疫細(xì)胞感染病毒，分析被感染細(xì)胞的分子表達(dá)變化，選擇了能夠通過(guò)調(diào)控DNA甲基化來(lái)決定基因表達(dá)的“表觀遺傳調(diào)控分子”為突破點(diǎn)，經(jīng)篩選，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化酶Dnmt3a能夠促進(jìn)天然免疫細(xì)胞高效釋放I型干擾素。
“隨后得到天然免疫細(xì)胞的全基因組DNA，在單個(gè)核苷酸水平上弄清DNA鏈條上的甲基化情況，繪成‘譜’。以這個(gè)譜為基準(zhǔn)，我們進(jìn)行了機(jī)制研究?！辈苎f(shuō)，他與浙江大學(xué)免疫所博士生李霞、第二軍醫(yī)大學(xué)免疫所醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張遷共同發(fā)現(xiàn)其具體的作用路徑是：Dnmt3a結(jié)合在HDAC9遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)并維持該區(qū)域的DNA高甲基化，從而拮抗該區(qū)域的H3K27me3，促進(jìn)近端啟動(dòng)子的活化型組蛋白修飾水平以維持HDAC9高表達(dá)。高表達(dá)的HDAC9進(jìn)而通過(guò)一定機(jī)制高效誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生，啟動(dòng)抗病毒天然免疫反應(yīng)。
研究表明，DNA甲基化能夠維持抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵分子高表達(dá)，為天然細(xì)胞在病毒入侵時(shí)及時(shí)高效啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)做好準(zhǔn)備。該發(fā)現(xiàn)揭示了抗病毒免疫應(yīng)答新型表觀遺傳機(jī)制，也為病毒感染性疾病防治提出了新的潛在分子靶標(biāo)。