CTL是什么細胞？它是如何成為腫瘤致命克星的？
小楊 / 2025-01-24 09:13:30
CTL細胞即細胞毒性T淋巴細胞，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心，能監(jiān)控清除感染源、抗腫瘤。其發(fā)育歷經(jīng)多階段，活化后分化為效應(yīng)細胞清除靶細胞。CTL細胞免疫療法利用CTL細胞殺傷病毒和腫瘤細胞，適用于多種患者。
CTL是什么細胞？它是如何成為腫瘤致命克星的？
在人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，
CTL細胞宛如一位英勇無畏的戰(zhàn)士，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心組成部分，為我們的身體抵御各種病原體的侵襲立下汗馬功勞。
一、CTL細胞的定義與別稱
CTL細胞，即細胞毒性T淋巴細胞，也常被稱為CD8+T細胞，它在機體對抗病毒、細菌及腫瘤等病原體的戰(zhàn)役中扮演著關(guān)鍵角色。
二、CTL細胞的來源與發(fā)育
如同士兵的成長歷程，
CTL細胞的發(fā)育也有著嚴(yán)格的階段，其發(fā)育始于胸腺內(nèi)的淋巴祖細胞，淋巴祖細胞需歷經(jīng)雙陰性(DN，即CD8–CD4–)階段及雙陽性(DP，即CD8+CD4+)階段，方可分化為單陽性(SP)CD8+或CD4+胸腺細胞。這一過程就像一場嚴(yán)格的篩選，只有通過與肽-MHCI類復(fù)合物的相互作用，即陽性選擇，才能產(chǎn)生CD8+SP細胞;隨后，這些細胞遷移至髓質(zhì)，經(jīng)歷陰性克隆選擇，剔除與自身抗原具有高親和力的T細胞，最終成熟的單陽性CD8+T-αβ細胞被釋放至血液循環(huán)中。
在淋巴造血過程中，T-αβ細胞由CD34+造血干細胞衍生而來，這些干細胞在遷出骨髓前會表達CD2、CD5及CD7等標(biāo)志物，進入胸腺后開始表達CD3，接著表達CD4+和CD8+(進入DP狀態(tài))，經(jīng)過陽性和陰性克隆選擇的考驗后，它們才正式成為CD8+T-αβ細胞，投身到血液循環(huán)中，履行自己的使命。
1、監(jiān)控與清除感染源
未活化/靜息狀態(tài)的CD8+T細胞具備增殖并分化為細胞毒性效應(yīng)細胞的能力，時刻監(jiān)控著機體，一旦發(fā)現(xiàn)感染源，便迅速行動，將其清除。
2、抗腫瘤免疫功能
CD8+T細胞的缺失會導(dǎo)致機體抗腫瘤免疫功能的喪失，它能夠特異性地識別腫瘤細胞，直接對其發(fā)起攻擊，是抗腫瘤免疫的主要驅(qū)動力。
3、細胞亞群分類
通常，循環(huán)系統(tǒng)及淋巴結(jié)中的CD8+T細胞依據(jù)其分化狀態(tài)可分為未活化T細胞、效應(yīng)性T細胞及記憶性T細胞等多個亞群，其中，記憶性細胞包括組織駐留記憶T細胞(TRM)、中樞記憶T細胞(TCM)以及效應(yīng)記憶T細胞(TEM)，它們就像一支訓(xùn)練有素的后備軍，在需要時能夠迅速響應(yīng)并發(fā)揮作用。
未活化CD8+T細胞能夠識別主要組織相容性復(fù)合體(MHCI類分子)上的抗原，當(dāng)被激活后，它會轉(zhuǎn)化為細胞毒性CD8+T細胞(CTL)。
然而，CD8+T細胞的活化并非單打獨斗，它需要額外的助力，抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞，DC)在MHCI類分子上呈遞內(nèi)源性抗原肽，這些肽被TCR及CD8+T細胞上的CD8共受體所識別，DC細胞呈遞由病毒感染或腫瘤細胞改變的多肽，通過TCR結(jié)合激活抗原特異性的CD8+T細胞;同時，CD80/86這樣的共刺激信號以及由樹突狀細胞(DC)和已活化的CD4+T細胞釋放的細胞因子也起著關(guān)鍵作用;多數(shù)情況下，CD4+T細胞扮演著重要角色，幫助CD8+T細胞充分活化，提升共刺激信號，達到最佳刺激狀態(tài);不過，在某些特殊情況下，如某些病毒或細菌等感染因子的作用下，即使沒有CD4+T細胞的參與，也能通過激活toll樣受體或促使IL-1、I型干擾素釋放等方式，激活DC，從而觸發(fā)CD8+T細胞的活化。
一旦活化，CD8+T細胞就會經(jīng)歷克隆擴增，形成具有不同表型和功能的效應(yīng)細胞，這些效應(yīng)細胞的主要職責(zé)是清除被感染的靶細胞，但大多數(shù)效應(yīng)細胞的壽命相對較短，完成清除感染或腫瘤細胞的使命后，它們就會走向凋亡，不過，仍有一小部分(5%-10%)的效應(yīng)細胞會以不同的表型存活下來，成為長壽命的記憶性細胞。
例如，陸軍軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所葉麗林團隊與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院唐忠輝團隊及南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院孫倍成團隊的合作研究中，首次發(fā)現(xiàn)在腫瘤引流淋巴結(jié)中存在腫瘤抗原特異性的記憶CD8+T細胞(TdLN-T_TSM)，這一發(fā)現(xiàn)打破了在腫瘤負荷下只存在耗竭T細胞、不存在腫瘤特異性記憶T細胞的傳統(tǒng)概念，進一步完善了PD-1ICB的時空作用機制。
細胞毒性T細胞通過多種機制來殺傷靶細胞，最終導(dǎo)致靶細胞的凋亡和清除。
1、釋放細胞毒性顆粒
許多CTL細胞會釋放細胞毒性顆粒，其中包含促凋亡分子，當(dāng)T細胞受體(TCR)與MHCI類分子結(jié)合時，會促使胞質(zhì)溶膠中的穿孔素和顆粒酶被合成，結(jié)合完成后，顆粒酶被釋放，專門靶向并殺死鄰近的細胞，而穿孔素則聚集在靶細胞膜上，為顆粒酶進入靶細胞打開通道，顆粒酶作為一組能夠活化半胱天冬酶的絲氨酸蛋白酶，最終導(dǎo)致細胞死亡。
例如，美國基因工程技術(shù)公司基因泰克的研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌細胞產(chǎn)生的內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運蛋白(ESCRT)能夠用來防御CTL兩種蛋白的進攻，它可以修復(fù)穿孔素在質(zhì)膜上產(chǎn)生的孔洞，拖延顆粒酶進入細胞內(nèi)部的時間，甚至完全阻止它們進入。
2、細胞間的直接相互作用
CD8+T細胞能夠通過與淋巴細胞及受感染靶細胞表面表達的Fas受體和Fas配體(FasL)相結(jié)合，誘導(dǎo)細胞凋亡過程。
3、分泌細胞因子
活化的CD8+T細胞還能分泌多種細胞因子，如干擾素γ(IFNγ)、腫瘤壞死因子α(TNFα)和淋巴毒素-α等，這些因子在宿主防御機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如，IFNγ不僅能夠上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHCI)的表達，還能有效抑制病毒復(fù)制，增強對感染細胞的識別能力。
在抗病毒免疫作用中，病毒感染后的初期階段，naiveCD8+T細胞會迅速分化為效應(yīng)細胞，病毒抗原被固有免疫細胞表面的多種模式識別受體識別，觸發(fā)I型干擾素的產(chǎn)生，進而介導(dǎo)效應(yīng)性CD8+T細胞反應(yīng)的發(fā)展;同時，巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)產(chǎn)生的白細胞介素-12(IL-12)能夠誘導(dǎo)T-bet的表達，促使細胞獲得抗病毒的細胞毒性功能。
在抗腫瘤免疫作用方面，CD8+腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)通過特異性識別腫瘤抗原并直接殺死轉(zhuǎn)化細胞，介導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中，效應(yīng)性CD8+T細胞分泌的IL-2、IL-12和IFNγ等細胞因子，能夠顯著提高CD8+T細胞的細胞毒能力，實現(xiàn)對靶向腫瘤細胞的殺傷作用，研究表明，腫瘤微環(huán)境中細胞毒性CD8+T細胞水平的升高與多種癌癥的抗腫瘤作用及預(yù)后改善密切相關(guān)。
六、CTL細胞免疫療法
CTL細胞免疫療法是一種利用自身靜脈血淋巴細胞的治療方法，通過體外誘導(dǎo)培養(yǎng)，將淋巴細胞分化擴增成具有強大殺傷力的CTL細胞，再經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)，從而有效發(fā)揮免疫效應(yīng)，達到清除病毒和殺傷腫瘤細胞的目的。
這種療法主要適用于以下幾類人群：
1、體質(zhì)虛弱與術(shù)后恢復(fù)緩慢者：對于腫瘤手術(shù)前體質(zhì)虛弱、術(shù)后恢復(fù)緩慢且擔(dān)憂隱匿性瘤細胞未完全清除的患者，是一種有效的輔助治療手段。
2、免疫力低下群體：放療、化療后免疫力低下，伴有明顯副作用(如食欲減退、惡心、脫發(fā)及皮膚炎癥等)的患者，可借此增強放化療效果，減輕副作用。
3、放化療副作用擔(dān)憂者：為擔(dān)心放化療潛在副作用，希望利用先進技術(shù)提升治療效果的患者提供了選擇。
4、癌細胞廣泛擴散的晚期患者：在常規(guī)治療方法無法有效控制病情時，為期望延長生存期、提高生活質(zhì)量的患者帶來了新的希望。
例如，在日本的一項研究中，研究人員通過誘導(dǎo)多能干細胞(iPS細胞)培養(yǎng)出自然殺傷T細胞(NKT細胞)，并將其注入一名頭頸部惡性腫瘤患者體內(nèi);NKT細胞作為一種具有獨特抗腫瘤效果的免疫細胞，不會區(qū)分自體和異體，且具有調(diào)節(jié)作用，可激活腫瘤患者體內(nèi)自身的免疫細胞，進而增強抗腫瘤的效果。
總的來說，CTL細胞作為免疫系統(tǒng)的重要守護者，其作用不可小覷，了解CTL細胞的特點、功能以及相關(guān)的免疫療法，對于預(yù)防和治療疾病具有重要意義。有興趣深入了解細胞療法的朋友，歡迎您留言或者私信。
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