真空冷凍干燥技術在生物制品中的應用及未來發(fā)展趨勢！
小楊 / 2025-09-18 10:12:12
百歐博偉生物：真空冷凍干燥，簡稱凍干，是一種將含水物質(zhì)在低溫下凍結(jié)，然后在真空環(huán)境下使其中的水分直接從固態(tài)升華為氣態(tài)，從而去除水分、保留物質(zhì)原有結(jié)構(gòu)和活性的技術。
一、為什么生物制品尤其需要凍干技術？
生物制品（如疫苗、蛋白質(zhì)、酶、激素、抗生素、益生菌等）通常具有兩個共同特點：
對熱極度敏感：高溫會使其變性、失活，失去生物學功能。
結(jié)構(gòu)復雜且不穩(wěn)定：在液態(tài)下長期儲存，容易發(fā)生化學降解（如水解、氧化）和物理變化（如聚集、沉淀），導致效價降低甚至產(chǎn)生副作用。
凍干技術完美地解決了這些問題：
低溫操作：整個過程在低溫（通常遠低于0°C）下進行，避免了熱損傷。
去除水分：水分是許多降解反應的介質(zhì)。將水分含量降至極低水平（通常1%-3%），極大地抑制了所有水解和酶促反應，使生物制品從“動態(tài)不穩(wěn)定”變?yōu)?ldquo;靜態(tài)穩(wěn)定”。
保持結(jié)構(gòu)：冰晶升華后留下的多孔結(jié)構(gòu)，能最大限度地保持產(chǎn)品原有的體積、形態(tài)和活性結(jié)構(gòu)（如蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象）。
簡單來說，凍干為嬌貴的生物制品提供了“休眠”狀態(tài)，使其能夠長期穩(wěn)定地儲存和運輸，使用時再通過復水“喚醒”。
二、凍干技術的關鍵步驟（以生物制品為例）
1、預處理與配方優(yōu)化
這是最關鍵的一步。許多生物制品本身不適合直接凍干，需要添加凍干保護劑形成穩(wěn)定的配方。
保護劑類型：
填充劑（如甘露醇、蔗糖、甘氨酸）：提供骨架結(jié)構(gòu)，防止活性物質(zhì)坍塌。
緩沖劑（如磷酸鹽）：控制pH值。
穩(wěn)定劑/保護劑（如蔗糖、海藻糖、右旋糖酐）：在干燥過程中替代水分子，與活性物質(zhì)的極性基團形成氫鍵，保護其天然結(jié)構(gòu)，這項技術也稱為“水置換”假說。
抗氧化劑（如抗壞血酸）：防止氧化。
2、預凍結(jié)
將產(chǎn)品溶液在低溫下（通常-40°C 至 -80°C）快速凍結(jié)成固體。
關鍵點：凍結(jié)速率影響冰晶大小?？焖賰鼋Y(jié)形成小冰晶，對細胞結(jié)構(gòu)破壞小；慢速凍結(jié)形成大冰晶，但升華速率可能更快。需要根據(jù)產(chǎn)品特性優(yōu)化。
3、一次干燥（初級干燥）
在真空環(huán)境下，對產(chǎn)品稍加熱（但仍遠低于0°C），使已凍結(jié)的自由水（冰晶）直接升華。
此階段去除絕大部分水分（約90%-95%），耗時最長，是凍干過程的主要成本所在。
4、二次干燥（解析干燥）
在一次干燥完成后，逐步提高產(chǎn)品溫度（可達20°C - 40°C），在真空下解吸并去除與物質(zhì)結(jié)合更緊密的結(jié)合水。
此階段將殘留水分降至預定的極低水平，確保產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性。
5、密封儲存
干燥完成后，在真空或充入惰性氣體的條件下立即密封容器（西林瓶、安瓿瓶等），防止重新吸收空氣中的水分和氧氣。
三、在各類生物制品中的具體應用
1、疫苗
應用：幾乎所有重要的活病毒疫苗和部分亞單位疫苗都采用凍干形式，如風疹、腮腺炎（MMR）聯(lián)合疫苗、水痘疫苗、卡介苗、天花疫苗以及多種新冠疫苗。
優(yōu)勢：
穩(wěn)定性：可在2-8°C下長期保存數(shù)年，避免了昂貴的冷鏈運輸。
全球可及性：尤其對于需要運輸?shù)綗釒Ш桶l(fā)展中國家的疫苗，凍干形式至關重要。
2、蛋白質(zhì)和多肽類藥物
應用：單克隆抗體、干擾素、人生長激素、凝血因子、酶（如門冬酰胺酶）等。
優(yōu)勢：有效防止蛋白質(zhì)的聚集、水解和變性，保證藥物的療效和安全性。
3、診斷試劑
應用：PCR反應中的酶、各種抗原、抗體、生化試劑等。
優(yōu)勢：以干粉形式提供，大大延長了保質(zhì)期，使用時只需復溶，操作簡便，結(jié)果穩(wěn)定可靠。
4、細菌與病毒載體
應用：用于基因治療的病毒載體、用于科研和生產(chǎn)的工程菌株、益生菌等。
優(yōu)勢：保持細菌和病毒的感染活性，便于儲存、標準化和分發(fā)。
5、血液制品與組織材料
應用：凍干人纖維蛋白原、凍干人凝血酶等。此外，也可用于保存皮膚、骨骼、動脈等生物組織。
四、優(yōu)勢與挑戰(zhàn)
1、優(yōu)勢：
極致穩(wěn)定性：延長有效期數(shù)年。
便于運輸：無需復雜的低溫冷鏈，重量輕、體積小。
劑量準確：以固體形式存在，不會因蒸發(fā)導致濃度變化。
復溶快速：使用方便。
2、挑戰(zhàn)與局限性：
高成本：設備昂貴，過程能耗高、時間長。
工藝復雜：需要針對每種產(chǎn)品進行大量的配方和工藝參數(shù)優(yōu)化（如凍結(jié)速率、升溫程序、真空度）。
潛在損傷：凍結(jié)和干燥過程本身可能對某些活性物質(zhì)造成損傷（如冰晶的機械損傷、低溫濃縮效應導致pH和鹽濃度變化），這凸顯了保護劑的重要性。
外觀問題：可能出現(xiàn)塌陷、萎縮、噴瓶等問題，影響產(chǎn)品外觀和復溶效果。
五、未來發(fā)展趨勢
過程分析技術：利用近紅外光譜、拉曼光譜等工具實時監(jiān)控凍干過程中產(chǎn)品的水分含量和狀態(tài)，實現(xiàn)從“經(jīng)驗驅(qū)動”到“數(shù)據(jù)驅(qū)動”的智能控制。
連續(xù)凍干技術：開發(fā)新型連續(xù)生產(chǎn)的凍干設備，以提高效率、降低成本和縮小設備規(guī)模。
新型保護劑開發(fā)：尋找更高效、更安全的凍干保護劑，如海藻糖因其優(yōu)異的穩(wěn)定性而被廣泛應用。
無定形體系穩(wěn)定化：深入研究如何確保產(chǎn)品在凍干后形成穩(wěn)定的無定形玻璃態(tài)，而非不穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)，這是保持活性的關鍵。
六、總結(jié)
真空冷凍干燥技術是生物制藥和生命科學領域的一項不可或缺的核心支撐技術。它通過將不穩(wěn)定的水性生物制品轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的固態(tài)干粉，解決了其長期儲存和全球分發(fā)的根本性難題。盡管存在成本和工藝復雜性的挑戰(zhàn)，但隨著技術的不斷進步，凍干將繼續(xù)在保障人類健康、推動生物醫(yī)藥創(chuàng)新方面發(fā)揮著不可替代的關鍵作用。
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