真空冷凍干燥技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)！
小楊 / 2025-09-18 10:12:12
百歐博偉生物：真空冷凍干燥，簡(jiǎn)稱(chēng)凍干，是一種將含水物質(zhì)在低溫下凍結(jié)，然后在真空環(huán)境下使其中的水分直接從固態(tài)升華為氣態(tài)，從而去除水分、保留物質(zhì)原有結(jié)構(gòu)和活性的技術(shù)。
一、為什么生物制品尤其需要凍干技術(shù)？
生物制品（如疫苗、蛋白質(zhì)、酶、激素、抗生素、益生菌等）通常具有兩個(gè)共同特點(diǎn)：
對(duì)熱極度敏感：高溫會(huì)使其變性、失活，失去生物學(xué)功能。
結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不穩(wěn)定：在液態(tài)下長(zhǎng)期儲(chǔ)存，容易發(fā)生化學(xué)降解（如水解、氧化）和物理變化（如聚集、沉淀），導(dǎo)致效價(jià)降低甚至產(chǎn)生副作用。
凍干技術(shù)完美地解決了這些問(wèn)題：
低溫操作：整個(gè)過(guò)程在低溫（通常遠(yuǎn)低于0°C）下進(jìn)行，避免了熱損傷。
去除水分：水分是許多降解反應(yīng)的介質(zhì)。將水分含量降至極低水平（通常1%-3%），極大地抑制了所有水解和酶促反應(yīng)，使生物制品從“動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定”變?yōu)?ldquo;靜態(tài)穩(wěn)定”。
保持結(jié)構(gòu)：冰晶升華后留下的多孔結(jié)構(gòu)，能最大限度地保持產(chǎn)品原有的體積、形態(tài)和活性結(jié)構(gòu)（如蛋白質(zhì)的三維空間構(gòu)象）。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，凍干為嬌貴的生物制品提供了“休眠”狀態(tài)，使其能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定地儲(chǔ)存和運(yùn)輸，使用時(shí)再通過(guò)復(fù)水“喚醒”。
二、凍干技術(shù)的關(guān)鍵步驟（以生物制品為例）
1、預(yù)處理與配方優(yōu)化
這是最關(guān)鍵的一步。許多生物制品本身不適合直接凍干，需要添加凍干保護(hù)劑形成穩(wěn)定的配方。
保護(hù)劑類(lèi)型：
填充劑（如甘露醇、蔗糖、甘氨酸）：提供骨架結(jié)構(gòu)，防止活性物質(zhì)坍塌。
緩沖劑（如磷酸鹽）：控制pH值。
穩(wěn)定劑/保護(hù)劑（如蔗糖、海藻糖、右旋糖酐）：在干燥過(guò)程中替代水分子，與活性物質(zhì)的極性基團(tuán)形成氫鍵，保護(hù)其天然結(jié)構(gòu)，這項(xiàng)技術(shù)也稱(chēng)為“水置換”假說(shuō)。
抗氧化劑（如抗壞血酸）：防止氧化。
2、預(yù)凍結(jié)
將產(chǎn)品溶液在低溫下（通常-40°C 至 -80°C）快速凍結(jié)成固體。
關(guān)鍵點(diǎn)：凍結(jié)速率影響冰晶大小?？焖賰鼋Y(jié)形成小冰晶，對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞小；慢速凍結(jié)形成大冰晶，但升華速率可能更快。需要根據(jù)產(chǎn)品特性?xún)?yōu)化。
3、一次干燥（初級(jí)干燥）
在真空環(huán)境下，對(duì)產(chǎn)品稍加熱（但仍遠(yuǎn)低于0°C），使已凍結(jié)的自由水（冰晶）直接升華。
此階段去除絕大部分水分（約90%-95%），耗時(shí)最長(zhǎng)，是凍干過(guò)程的主要成本所在。
4、二次干燥（解析干燥）
在一次干燥完成后，逐步提高產(chǎn)品溫度（可達(dá)20°C - 40°C），在真空下解吸并去除與物質(zhì)結(jié)合更緊密的結(jié)合水。
此階段將殘留水分降至預(yù)定的極低水平，確保產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
5、密封儲(chǔ)存
干燥完成后，在真空或充入惰性氣體的條件下立即密封容器（西林瓶、安瓿瓶等），防止重新吸收空氣中的水分和氧氣。
三、在各類(lèi)生物制品中的具體應(yīng)用
1、疫苗
應(yīng)用：幾乎所有重要的活病毒疫苗和部分亞單位疫苗都采用凍干形式，如風(fēng)疹、腮腺炎（MMR）聯(lián)合疫苗、水痘疫苗、卡介苗、天花疫苗以及多種新冠疫苗。
優(yōu)勢(shì)：
穩(wěn)定性：可在2-8°C下長(zhǎng)期保存數(shù)年，避免了昂貴的冷鏈運(yùn)輸。
全球可及性：尤其對(duì)于需要運(yùn)輸?shù)綗釒Ш桶l(fā)展中國(guó)家的疫苗，凍干形式至關(guān)重要。
2、蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥物
應(yīng)用：?jiǎn)慰寺】贵w、干擾素、人生長(zhǎng)激素、凝血因子、酶（如門(mén)冬酰胺酶）等。
優(yōu)勢(shì)：有效防止蛋白質(zhì)的聚集、水解和變性，保證藥物的療效和安全性。
3、診斷試劑
應(yīng)用：PCR反應(yīng)中的酶、各種抗原、抗體、生化試劑等。
優(yōu)勢(shì)：以干粉形式提供，大大延長(zhǎng)了保質(zhì)期，使用時(shí)只需復(fù)溶，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果穩(wěn)定可靠。
4、細(xì)菌與病毒載體
應(yīng)用：用于基因治療的病毒載體、用于科研和生產(chǎn)的工程菌株、益生菌等。
優(yōu)勢(shì)：保持細(xì)菌和病毒的感染活性，便于儲(chǔ)存、標(biāo)準(zhǔn)化和分發(fā)。
5、血液制品與組織材料
應(yīng)用：凍干人纖維蛋白原、凍干人凝血酶等。此外，也可用于保存皮膚、骨骼、動(dòng)脈等生物組織。
四、優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)
1、優(yōu)勢(shì)：
極致穩(wěn)定性：延長(zhǎng)有效期數(shù)年。
便于運(yùn)輸：無(wú)需復(fù)雜的低溫冷鏈，重量輕、體積小。
劑量準(zhǔn)確：以固體形式存在，不會(huì)因蒸發(fā)導(dǎo)致濃度變化。
復(fù)溶快速：使用方便。
2、挑戰(zhàn)與局限性：
高成本：設(shè)備昂貴，過(guò)程能耗高、時(shí)間長(zhǎng)。
工藝復(fù)雜：需要針對(duì)每種產(chǎn)品進(jìn)行大量的配方和工藝參數(shù)優(yōu)化（如凍結(jié)速率、升溫程序、真空度）。
潛在損傷：凍結(jié)和干燥過(guò)程本身可能對(duì)某些活性物質(zhì)造成損傷（如冰晶的機(jī)械損傷、低溫濃縮效應(yīng)導(dǎo)致pH和鹽濃度變化），這凸顯了保護(hù)劑的重要性。
外觀(guān)問(wèn)題：可能出現(xiàn)塌陷、萎縮、噴瓶等問(wèn)題，影響產(chǎn)品外觀(guān)和復(fù)溶效果。
五、未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)
過(guò)程分析技術(shù)：利用近紅外光譜、拉曼光譜等工具實(shí)時(shí)監(jiān)控凍干過(guò)程中產(chǎn)品的水分含量和狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)從“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)”到“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”的智能控制。
連續(xù)凍干技術(shù)：開(kāi)發(fā)新型連續(xù)生產(chǎn)的凍干設(shè)備，以提高效率、降低成本和縮小設(shè)備規(guī)模。
新型保護(hù)劑開(kāi)發(fā)：尋找更高效、更安全的凍干保護(hù)劑，如海藻糖因其優(yōu)異的穩(wěn)定性而被廣泛應(yīng)用。
無(wú)定形體系穩(wěn)定化：深入研究如何確保產(chǎn)品在凍干后形成穩(wěn)定的無(wú)定形玻璃態(tài)，而非不穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)，這是保持活性的關(guān)鍵。
六、總結(jié)
真空冷凍干燥技術(shù)是生物制藥和生命科學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)不可或缺的核心支撐技術(shù)。它通過(guò)將不穩(wěn)定的水性生物制品轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的固態(tài)干粉，解決了其長(zhǎng)期儲(chǔ)存和全球分發(fā)的根本性難題。盡管存在成本和工藝復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，凍干將繼續(xù)在保障人類(lèi)健康、推動(dòng)生物醫(yī)藥創(chuàng)新方面發(fā)揮著不可替代的關(guān)鍵作用。
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